据报道


：中国科学院广州生物院丁克博士带领团队经过近4年的技术攻关




，成功设计和合成了芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类Bcr-Abl小分子抑制剂
。   
     
        Bcr-Abl小分子抑制剂伊马替尼（Imatinib）已在临床治疗慢性粒细胞性白血病（CML）等疾病获得巨大成功。但由Bcr-Abl突变诱发的临床耐药已成为当今肿瘤医学的重要问题。二代药物尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）仅能克服部分基因突变引起的耐药

，而对Bcr-Abl T315I这一发生率最高的耐药突变无效

。2012年12月

，克服Bcr-Abl T315I耐药的Ponatinib被美国食品药品管理局（FDA）批准上市

，但其对Bcr-Abl E255K/V等P-Loop区突变效果不佳。   
     
        丁克等研究发现

，芳基炔类和三氮唑苯甲酰胺两类化合物在多种激酶、细胞和动物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突变诱发的耐药问题


。其中
，化合物GZD824可以抑制Bcr-Abl WT及Bcr-Abl T315I等耐药突变体的激酶活性






，并对P-loop区突变(E255K/V)等有效

，在多种细胞和动物模型中表现出优异的抗肿瘤活性：针对K562、Ku812等CML肿瘤细胞的IC50为0.2~10nM



；针对携带Bcr-AblT315I突变体的Ba/F3细胞的IC50约为7nM
；在1.0~20.0毫克/千克/天的口服剂量下完全抑制肿瘤生长；且具有较好的安全性指标及优异的药代动力学性质：大鼠口服生物利用度约为48.7%
；体内半衰期T1/2约为8~10小时。   
     
        目前

，GZD824已被确定为候选药物，正在进行规范的临床前评价